《达·芬奇的恶魔》的背景设定在达·芬奇25岁时，故事发生在意大利文艺复兴时期，英俊的艺术家兼工匠莱昂纳多·达·芬正值青少年华，虽然个性傲慢，却有一颗聪明的脑袋。他正受到佛罗伦萨共和国执政官洛伦佐所托制造复活节庆典装置。因杰出表现荣升为军事工程师。同时，达·芬奇和洛伦佐的情妇卢克蕾齐娅·多纳蒂有了私情。一位神秘的土耳其人告诉他必须寻找一本神秘书籍——《叶之书》。而因为这本书，教皇的侄子，兼得力助手——吉罗拉莫·里亚里奥伯爵也从梵蒂冈来到佛罗伦萨。